Penelitian oleh Mollaoglu et al. menunjukkan peran IL4 tumor dalam resistensi imunoterapi pada kanker ovarium. Hasilnya menunjukkan potensi kombinasi imunoterapi dan terapi penargetan IL4. Tingginya heterogenitas kanker ini menyulitkan terapi konvensional, namun pemahaman lebih dalam tentang interaksi sel dapat meningkatkan respons terhadap imunoterapi.
Publikasi terbaru oleh Mollaoglu et al. di Cell mengungkap peran tak terduga IL4 yang berasal dari tumor dalam menimbulkan resistensi terhadap imunoterapi pada kanker ovarium (OvCa). Temuan ini menunjukkan kombinasi imunoterapi dan strategi penargetan sinyal IL4 sebagai pendekatan baru yang menjanjikan untuk pengobatan OvCa lanjut. Kanker ovarium adalah penyakit kanker ginekologis paling umum ketiga yang sering didiagnosis pada stadium lanjut dan ditandai oleh fitur heterogen dengan pilihan pengobatan yang terbatas.
Meskipun kemajuan di bidang penghambatan titik pemeriksaan imun dalam berbagai entitas kanker, sebagian besar pasien OvCa tidak mendapat manfaat dari pendekatan pengobatan berbasis imunoterapi. Responsivitas tumor ovarium terhadap blokade titik pemeriksaan imun (ICB) terganggu oleh rendahnya imunogenisitas akibat beban mutasi yang rendah dan mikro lingkungan tumor (TME) yang terhambat imun, dengan infiltrasi sel imun yang heterogen. Penelitian ini memberikan wawasan tentang bagaimana faktor-faktor kunci yang memengaruhi interaksi sel kanker-sel imun dapat mempengaruhi resistensi terhadap imunoterapi.
Mollaoglu et al. menunjukkan bagaimana OvCa mengubah TME melalui faktor ekstraseluler yang mengubahnya menjadi organ promosi tumor, dengan penekanan pada interaksi sel kanker-makrofag. Pemahaman yang lebih baik tentang dinamika ini dapat menghasilkan hasil yang lebih baik untuk pendekatan imunoterapi. Tantangan utama dalam penerapan ICB pada pasien OvCa adalah heterogenitas penyakit yang mencakup berbagai aspek imunologis, genetik, dan molekuler. Model tumor OvCa prareka eksperimen hanya sebagian menangkap heterogenitas ini, sehingga menyulitkan penelitian.
Dengan menggunakan perpustakaan CRISPR protein-barcode (PC/CRISPR) dan Perturb-map, penulis dapat memvisualisasikan pola pertumbuhan klon sel kanker yang berbeda dalam jaringan tumor serta hubungan mereka dengan sel imun. Mereka menilai peran 34 gen yang terlibat dalam interaksi sel kanker-makrofag, menemukan bahwa kehilangan gen tertentu menyebabkan sel kanker OvCa memiliki kerugian pertumbuhan dalam vivo. Penelitian lebih lanjut mengungkap bahwa IL4 mendukung resistensi terhadap terapi anti-PD-1 yang menunjukkan bahwa IL-4 adalah sumber utama dalam sel OvCa, yang menginduksi TME imun yang menekan.
Perpaduan terapi anti-PD-1 dengan baik KO gen IL4 pada sel tumor maupun antibodi penghalang IL4R menunjukkan potensi terapi bagi OvCa pada model tikus. Kombinasi ini berhasil memperlambat perkembangan tumor, menyoroti pentingnya strategi kombinatorial dalam terapi. Studi ini juga membahas tekanan selektif yang ditimbulkan oleh ICB, yang mengungkap kandidat baru dalam interaksi sel dan peran chemokine seperti CCL3, yang memiliki fungsi ganda yang perlu diteliti lebih lanjut.
Mollaoglu et al. mendalami interaksi sel kanker dan makrofag dengan harapan penelitian mendatang juga mencakup interaksi sel kanker dengan jenis sel lainnya dalam TME OvCa. Identifikasi GATA6 yang mengatur produksi IL-4 dalam sel OvCa dapat memberikan wawasan lebih lanjut. Memahami penentu hulu dan mengaitkan fenomena sekretori sel tumor dengan lanskap genetik mungkin membantu menentukan pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari pendekatan terapeutik baru.
Kesimpulannya, studi ini menunjukkan bahwa lingkungan imunologis dalam tumor padat berheterogen berdampak pada hasil terapi imun. Penelitian ini menunjukkan potensi pendekatan pengobatan kombinatorial yang mempertimbangkan karakteristik tumor dan faktor mikro lingkungan untuk meningkatkan hasil klinis.
Kanker ovarium merupakan penyakit ginekologis dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi, biasanya terdiagnosis dalam stadium lanjut. Respons terhadap terapi konvensional umumnya rendah, dan penelitian terus berfokus pada pengembangan metode baru, termasuk imunoterapi. Temuan terbaru mengidentifikasi peran IL4 dalam resistensi imunoterapi, memunculkan harapan untuk kombinasi terapi yang lebih efektif.
Studi oleh Mollaoglu et al. menegaskan bahwa lingkungan imunologis spesifik dari tumor heterogen memengaruhi keberhasilan terapi imun. Ini menunjukkan pentingnya pendekatan kombinasi yang disesuaikan dengan karakteristik tumor dan faktor-faktor mikro lingkungan untuk meningkatkan hasil klinis inovatif bagi penderita kanker ovarium.
Sumber Asli: www.nature.com
