Lebih dari 70.000 kasus kanker kepala dan leher terdiagnosis di AS tahun lalu. Penelitian oleh Jorge Silvio Gutkind mengungkap bahwa HPV dan aktivasi YAP memicu perubahan seluler awal yang mengubah sel induk sehat menjadi kanker. Penelitian ini membuka jalan bagi deteksi dan pencegahan kanker positif HPV.
Lebih dari 70.000 orang di Amerika Serikat didiagnosis kanker kepala dan leher tahun lalu, dengan angka ini terus meningkat di seluruh dunia. Kanker ini berasal dari sel-sel epitel skuamosa di area tersebut, mayoritas disebabkan oleh tembakau dan alkohol, namun sekitar 30 persen disebabkan oleh virus human papillomavirus (HPV). Peneliti, Jorge Silvio Gutkind dari Universitas California, San Diego, berusaha menggali faktor-faktor yang membuat sel induk sehat berubah menjadi sel kanker.
Sementara beberapa protein HPV diketahui mempromosikan kanker, penelitian sebelumnya menunjukkan perubahan pada jalur Hippo yang juga berkontribusi pada karsinoma sel skuamosa di kepala dan leher. Disrupsi jalur Hippo mengakibatkan aktifnya protein YAP, faktor transkripsi penting dalam pemeliharaan dan pertumbuhan sel induk. Penelitian terbaru yang diterbitkan di Nature Communications menemukan bahwa ekspresi YAP yang tidak terhambat bersama dengan onkoprotein HPV merangsang perubahan genetik dan seluler yang cepat, mengubah sel induk normal menjadi kanker.
Kanker mulut positif HPV diteliti dengan fokus pada hilangnya fungsi dua gen penekan tumor utama. Peneliti dapat memodelkan ini melalui pengeditan gen atau menghambat ekspresinya menggunakan onkoprotein E6 dan E7 dari HPV. Onkoprotein ini mengaktifkan jalur Hippo untuk mendorong proliferasi sel. Untuk mengeksplorasi efek YAP di samping E6 dan E7, peneliti menggunakan model tikus genetik yang mengekspresikan YAP aktif, E6-E7, atau kombinasi keduanya.
Hasilnya mengejutkan; tumor terbentuk cepat, hanya dalam dua minggu. Tikus dengan gen EY menunjukkan lesi besar dan invasif, sementara tikus dengan gen E atau Y memiliki lesi yang lebih kecil. Peneliti juga melakukan RNA sequencing pada lidah tikus untuk mengidentifikasi gen yang berhubungan dengan awal tumor. Tikus E mengekspresikan 60 gen unik, Y mengekspresikan 167 gen, dan EY sebanyak lebih dari 2000 gen yang berkaitan dengan proliferasi, perkembangan sel epitel, dan respons inflamasi.
Dibandingkan dengan sel normal, EY menunjukkan peningkatan pemrograman epigenetik dan aksesibilitas kromatin, yang mempromosikan proliferasi dan invasi. Peneliti mengikuti perkembangan sel induk oral dari waktu ke waktu menggunakan single-cell RNA sequencing untuk melihat perubahan halus yang memicu transformasi sel sehat menjadi kanker. Dari analisis, mereka mengidentifikasi delapan kluster sel, di mana kluster EY menyerupai sel penginisiasi tumor (TI) yang mulai menunjukkan sifat invasif.
Sel TI menunjukkan ekspresi gen yang meningkat yang merekrut sel imun mieloid ke mikroenvironment tumor. Penelitian juga menemukan bahwa sel granulosit dapat memproduksi kolagenase, enzim yang memecah kolagen dalam jaringan. Temuan ini menunjukkan kolagen yang lebih sedikit dalam jaringan EY dibandingkan jaringan normal. Peneliti berkeyakinan bahwa kolaborasi antara sel TI dan sel imun memfasilitasi invasi tumor.
Gutkind kini berencana menerapkan teknologi yang sama untuk memahami perkembangan kanker mulut negatif HPV dan mengembangkan penghambat YAP. Peneliti lain, seperti Elizabeth White, juga menekankan perlunya intervensi terapeutik untuk mengatasi pengaruh kuat YAP sebagai penggerak kanker.
Penelitian ini menunjukkan bahwa aktivasi YAP berdampak signifikan pada program sel di progenitor epitel mulut, mendorong proliferasi sel yang tidak normal dan merekrut sel mieloid. Langkah selanjutnya adalah mengeksplorasi peran YAP dalam kanker mulut negatif HPV dan mencari penghambat YAP sebagai terapi potensial.
Sumber Asli: www.the-scientist.com
