Kanker, khususnya kanker paru-paru, terus memicu tantangan dalam pengobatan karena resistensi terapi yang bersifat genetik dan nongenetik. Sinyal NOTCH berperan penting dalam resistensi ini, mengatur kelangsungan hidup sel dan mikro lingkungan tumor. Strategi terapi yang menargetkan sinyal NOTCH menunjukkan potensi meski menghadapi tantangan dalam uji klinis.
Kanker adalah penyebab kematian utama di seluruh dunia, dengan kanker paru-paru menjadi yang paling fatal. Meskipun ada kemajuan dalam diagnosis dan terapi, peningkatan angka kelangsungan hidup lima tahun untuk tumor lanjut masih minimal, disebabkan oleh resistensi terhadap terapi. Resistensi ini dapat bersifat genetik atau nongenetik, yang terakhir semakin diakui berkontribusi pada kegagalan pengobatan.
Resistensi non-genetik terkait dengan sel kanker resisten yang memiliki sifat ketahanan obat yang dapat muncul secara alami atau didapat. Sel-sel ini sering ditemukan dalam tumor heterogen dan mencakup sel-sel mirip sel punca kanker (CSCs), sel yang mengalami transisi epitel ke mesenkimal (EMT), serta sel DTP (drug-tolerant persisters). Penandaan sinyal NOTCH memainkan peran penting dalam tumorigenesis dan resistensi terapeutik, dengan aktivasi NOTCH yang berhubungan dengan ketahanan obat pada berbagai jenis kanker.
Keluarga NOTCH terdiri dari empat reseptor (NOTCH1-4) dan berinteraksi dengan ligan seperti Delta-like (DLL) dan Jagged (JAG). Sinyal NOTCH dapat bersifat kanonik atau nonkanonik. Sinyal kanonik melibatkan pemisahan reseptor NOTCH dan aktivasi gen target melalui kompleks NICD-RBPJ, sementara sinyal nonkanonik melibatkan interaksi dengan jalur lain tanpa melibatkan RBPJ.
Jalur NOTCH berkontribusi pada resistensi dengan mengatur kelangsungan hidup sel, apoptosis, dan mikro lingkungan tumor. Misalnya, peningkatan NOTCH1 pada adenokarsinoma paru-paru dikaitkan dengan resistensi terhadap taksan, dan inhibisi NOTCH dapat membuat kembali sel-sel resisten lebih sensitif terhadap pengobatan. Sinyal NOTCH juga mempromosikan lingkungan imun yang menekan, menghambat efektivitas imunoterapi.
Sel kanker yang resisten menunjukkan sifat seperti pengeluaran obat, peningkatan perbaikan DNA, homeostasis protein, dan mikro lingkungan yang menghambat sistem imun. Sinyal NOTCH mempengaruhi sifat-sifat ini melalui interaksi dengan jalur lain seperti TGF-β, WNT, dan sinyal hipoksia. Jalur NOTCH kanonik mempertahankan populasi sel resisten, sementara jalur nonkanonik memodulasi sifat resistensi mereka.
Strategi terapeutik yang menargetkan sinyal NOTCH mencakup inhibitor γ-secretase (GSIs), antibodi monoklonal terhadap ligan NOTCH, dan inhibitor efek downstream. Namun, uji klinis telah menghadapi tantangan karena toksisitas dan jendela dosis yang terbatas. Strategi alternatif meliputi penargetan sel resisten hipoksik, penurunan dosis inhibitor NOTCH untuk membalikkan resistensi tanpa menghilangkan sel resisten, serta menargetkan pengatur downstream dari sinyal NOTCH nonkanonik.
Memahami peran sinyal NOTCH dalam resistensi kanker sangat penting untuk mengembangkan terapi yang efektif. Penelitian masa depan perlu berfokus pada membedakan fungsi NOTCH kanonik dan nonkanonik serta meningkatkan spesifisitas penargetan untuk mengatasi resistensi dan meningkatkan hasil pengobatan.
Sinyal NOTCH memiliki peran krusial dalam resistensi kanker yang mempengaruhi kelangsungan hidup sel dan lingkungan tumor. Memahami mekanisme sinyal NOTCH, baik kanonik maupun nonkanonik, sangat penting untuk merancang terapi yang lebih efektif. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi cara mengatasi resistensi dan meningkatkan efektivitas pengobatan.
Sumber Asli: www.news-medical.net
