Ludwig Cancer Research mengungkap mekanisme bagaimana cairan asites pada kanker ovarium melemahkan respons kekebalan dengan mempengaruhi fungsi sel NK, berpotensi menghentikan efektivitas imunoterapi. Peneliti menemukan bahwa lemak tak sehat dalam asites merusak fungsi sel T sitotoksik. Mengurangi lipid dari asites bisa memulihkan kemampuan sel NK dalam melawan kanker.
Sebuah studi dari Ludwig Cancer Research menyatakan bahwa terdapat mekanisme penting di mana kanker ovarium lanjut menekan respons imun terhadap tumor dan menghindari terapi imun. Dipimpin oleh Lydia Lynch dari Ludwig Princeton dan diterbitkan di Science Immunology, studi ini menunjukkan bagaimana cairan asites yang dihasilkan dalam jumlah besar saat kanker ovarium menyebar, dapat merusak sel-sel limfosit sitotoksik.
“Selama ini cairan asites memang dikenal bersifat imunosupresif, namun detail penyebabnya belum jelas,” kata Lynch. Dalam analisis besar-besaran terhadap komponen metabolik di cairan asites, ditemukan bahwa jenis lemak tertentu berperan besar dalam kerusakan tiga tipe limfosit sitotoksik: sel pembunuh alami (NK), sel T, dan sel T bawaan. Temuan ini menunjukkan mekanisme pemanfaatan lipid oleh sel NK yang merugikan fungsi sel kanker yang dihadapi.
Kanker ovarium, khususnya jenis kanker ovarium serosa tingkat tinggi (HGSOC), sering kali terdeteksi sudah dalam tahap metastasis, dengan lebih dari 70% pasien sudah berhadapan dengan penyakit lanjut saat didiagnosis. Hal ini berkontribusi pada rendahnya tingkat respons terhadap terapi imun, hanya 10 hingga 15% pasien HGSOC yang menunjukkan respon positif dalam uji klinis, terhadap pengobatan yang berfokus pada aktivasi sel T.
Sel NK juga berperan penting dalam mengatasi tumor dan dianggap calon menjanjikan dalam terapi imun seluler, di mana sel-sel imun terapi diambil dari pasien, dikembangkan di laboratorium, dan kemudian disuntikkan kembali. Namun, berlawanan dengan sel T yang sangat spesifik dalam menargetkan sel kanker, sel NK kurang spesifik dan lebih mudah digunakan tanpa risiko yang tinggi terhadap reaksi autoimun. Sayangnya, sel NK sering mengalami disfungsi metabolik akut di pasien kanker yang berdampak pada efektivitas terapi.
Dalam studi ini, Lynch beserta rekan-rekannya, termasuk penulis utama Karen Slattery dan penulis senior Marcia Haigis, menemukan bahwa semua subtipe limfosit sitotoksik yang diisolasi dari tumor awal dan metastatik berfungsi dengan buruk. Hasil menunjukkan mereka memproduksi sangat sedikit perforin dan granzyme B, molekul yang berfungsi untuk merusak sel target.
Penelitian lebih lanjut menemukan bahwa cairan asites kaya akan nutrisi yang diperlukan untuk fungsi limfosit, seperti asam amino dan glukosa, dan juga lemak. Setelah mengesampingkan faktor lain yang mungkin menjelaskan disfungsi NK, peneliti menemukan lemak berperan utama dalam masalah ini.
Sel NK tampaknya kebanjiran lipida, khususnya metabolit bernama phosphatidylcholine (36:1), sehingga mereka tidak mampu memroses lemak dengan baik. Kondisi ini menghambat penyerapan dan penggunaan asam amino serta glukosa, yang akhirnya menonaktifkan produksi faktor imun stimulasi dan menghentikan mesin pembunuh sel kanker.
Menariknya, penelitian menunjukkan bahwa depleti lipid dari asites bisa membalikkan disfungsi ini. Dengan mengurangi lemak, fungsi sel NK pulih, terjadinya kembali ekspresi granzyme B, dan peningkatan produksi faktor imun seperti IFNγ dan TNFα. Lainnya juga menunjukkan bahwa penurunan lipid bisa berdampak positif pada sel-sel sitotoksik lainnya.
Peneliti juga mengenali transporto lipid, SCARB1, yang sangat diekspresikan pada permukaan sel NK yang terpapar cairan asites dan berfungsi penting dalam disfungsi mereka. Ketika pemanfaatan lipid ini diblokir, penelitian menunjukkan bahwa sel NK dapat kembali menyerap nutrisi penting dan meningkatkan fungsi sitotoksik meskipun dalam kondisi asites yang malignan.
“Memahami bagaimana asites memengaruhi respons imun terhadap kanker ovarium adalah hal penting,” ungkap Lynch. Dengan penemuan ini, berbagai strategi pengobatan bisa diuji untuk menargetkan pemanfaatan lipid di dalam sel imun dengan harapan bisa meningkatkan perlawanan terhadap tumor dan efektivitas imunoterapi pada pasien kanker ovarium.
Studi ini mengungkap bagaimana cairan asites pada kanker ovarium dapat melemahkan respons imun. Penelitian menunjukkan bahwa kelebihan lipid dalam asites memiliki dampak besar pada fungsi sel NK, yang dapat berujung pada kemanjuran terapi imun yang lebih efektif ketika mekanisme perlindungan diatasi. Pemahaman ini membuka jalan untuk pengembangan strategi baru dalam pengobatan kanker ovarium.
Sumber Asli: www.news-medical.net
