Studi baru ini menjelaskan gen CDK12 yang berperan sebagai penekan tumor pada karsinoma serosa tingkat tinggi dan memperlihatkan potensi terapi baru dengan target degrader gen CDK12 dan CDK13. Penemuan ini menjadi langkah penting dalam pengembangan pendekatan pengobatan yang lebih efektif untuk kanker ovarium.
Sebuah studi baru telah memaparkan dasar genetik dari bentuk kanker ovarium yang jarang dan agresif, memberikan harapan untuk terapi baru. Kanker ini, yaitu karsinoma serosa tingkat tinggi, umumnya dimulai di tuba fallopi sebelum menyebar ke ovarium dan organ panggul lainnya. Sayangnya, sering kali terdeteksi pada tahap lanjut dan memiliki ketahanan terhadap kemoterapi yang ada. Genetik di balik kanker ini rumit, dengan berbagai perubahan dan ketidakstabilan genetik. Salah satu gen yang terlibat adalah CDK12.
Dalam studi ini, yang dipublikasikan di
Proceedings of the National Academy of Sciences, para peneliti dari Pusat Kanker Rogel Universitas Michigan melaporkan model tikus baru yang menunjukkan CDK12 bertindak sebagai penekan tumor yang memicu karsinoma serosa tingkat tinggi di oviduk tikus, yang merupakan padanan tuba fallopi manusia. Mereka menemukan bahwa degrader yang menargetkan CDK12 dan gen terkait, CDK13, dapat menghancurkan tumor ini.
Studi ini adalah yang pertama menunjukkan dalam model tikus bahwa CDK12 berperan sebagai penekan tumor pada tipe kanker ini. “Ketika kami menonaktifkan CDK12, tumor tumbuh lebih cepat dan tikus mati lebih awal, menunjukkan bentuk penyakit yang lebih agresif,” ungkap Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., penulis senior studi dan direktur Pusat Patologi Translasional Michigan.
Model tikus ini sangat penting bagi penemuan ini, di mana model ini didasarkan pada model yang direkayasa secara genetik oleh Kathleen R. Cho, M.D. Yang telah menghapus tiga gen yang dikenal sebagai penekan perkembangan karsinoma serosa tingkat tinggi dari oviduk tikus. Dalam penelitian ini, CDK12 ditambahkan untuk inaktivasi quadruple gen.
Cho menambahkan, “Sangat penting untuk mengonfirmasi model sistem dengan menunjukkan bahwa mereka mereproduksi fitur utama dari rekan-rekan manusia mereka,” sebuah proses yang memakan waktu. “Fitur ini termasuk tidak hanya sel asal dan penampilan di bawah mikroskop, tetapi juga waktu perkembangan tumor, genetika mendasar, perubahan genetik yang diperoleh, dan profil ekspresi gen.”
Penemuan menunjukkan bahwa menonaktifkan CDK12 tidak hanya mempercepat pertumbuhan tumor tetapi juga memicu respon sel imun dengan merekrut sel T ke tumor. Peneliti juga menemukan gen mitra, CDK13, sebagai target untuk degrader atau inhibitor CDK12. Kombinasi degrader CDK12/13 dan inhibitor checkpoint imun di model tikus menunjukkan pertumbuhan tumor berkurang, menyiratkan terapi kombinasi bisa efektif bagi subset kanker ovarium ini.
Cho menegaskan, “Meskipun ada beberapa kemajuan dalam pengelolaan karsinoma serosa tingkat tinggi, setelah pasien menjadi resisten terhadap kemoterapi lini pertama, pemilihan agen kemoterapi lainnya umumnya dalam bentuk tebak-tebakan. Terapi baru sangat dibutuhkan; angka kelangsungan hidup keseluruhan wanita dengan tipe kanker ini tetap buruk.”
Chinnaiyan dan timnya juga mencatat hasil serupa dalam kanker prostat, di mana CDK12 berperan sebagai penggerak penyakit agresif. CDK12 diketahui terlibat dalam sekitar 7% kanker prostat metastatik dan sekitar 3% kanker serosa tubo-ovarian tingkat tinggi. Untuk kanker lainnya, tidak ada bukti bahwa CDK12 dinonaktifkan.
“Jenis terapi yang mungkin diuji dalam kanker ovarium berbeda dengan kanker prostat. Di sini, kami mengaitkan kedua penyakit tersebut dan menunjukkan bahwa inhibitor atau degrader CDK12/13 harus dipertimbangkan untuk kedua jenis kanker ini,” tambah Chinnaiyan. Beberapa inhibitor CDK12/13 sedang dikembangkan, termasuk senyawa yang dikembangkan oleh tim U-M. Peneliti berencana untuk lebih mengembangkan degrader CDK12/13 dengan tujuan memasukkannya ke dalam uji klinis.
Perlu dicatat bahwa penelitian ini bersifat praklinis dan lanjutannya diperlukan. Degrader CDK12/13 saat ini tidak tersedia dalam uji klinis. Untuk informasi mengenai uji klinis saat ini atau pertanyaan tentang pengobatan kanker ovarium, hubungi Michigan Medicine Cancer AnswerLine di 800-865-1125 atau kunjungi www.rogelcancercenter.org/clinical-trials.
Temuan ini memberikan pemahaman baru tentang peran gen CDK12 dalam perkembangan karsinoma serosa tingkat tinggi. Meski penelitian masih pada tahap praklinis, hasil ini bisa membuka jalan untuk terapi yang lebih efektif, khususnya kombinasi inhibitor CDK12/13. Tindakan lanjutan dan penelitian lebih lanjut sangat dibutuhkan untuk mengatasi kanker ovarium yang agresif ini.
Sumber Asli: www.news-medical.net
