- Penelitian Mayo Clinic mengaitkan aging sel CAR-T dengan kekambuhan kanker.
- Proses senescence adalah mekanisme kegagalan CAR-T yang baru dikenali.
- Model laboratorium baru menunjukkan stres mempengaruhi fungsi sel CAR-T.
- Riset menemukan bahwa sinyal 4-1BB menyebabkan senescence lebih cepat.
- Identifikasi pemicu senescence dapat membantu mendesain CAR-T yang lebih baik.
Mengapa Sel CAR-T Bisa Mengalami Kegagalan?
Penelitian yang dilakukan oleh Mayo Clinic mengungkapkan penyebab utama mengapa beberapa pasien kanker mengalami kekambuhan setelah mendapatkan terapi sel T Chimeric Antigen Receptor, atau yang lebih dikenal sebagai terapi sel CAR-T. Proses aging pada sel-sel kekebalan yang telah direkayasa ini, yang disebut sebagai senescence, ternyata mengurangi kemampuan mereka untuk melawan kanker seiring berjalannya waktu. Hal ini diungkapkan dalam laporan yang dipublikasikan di jurnal Molecular Cancer, dengan fokus pada bagaimana senescence dapat menjadi mekanisme kegagalan pada terapi CAR-T.
Membangun Sel CAR-T yang Lebih Tahan Lama
Selama penelitian, tim peneliti membangun model laboratorium baru yang mensimulasikan stres biologis jangka panjang. Model ini memberikan gambaran yang lebih jelas tentang bagaimana perilaku sel-sel CAR-T setelah diinfusikan ke dalam tubuh. Hasilnya menunjukkan bahwa beberapa sel CAR-T kehilangan kemampuan untuk berkembang biak dan menyerang kanker, menunjukkan tanda-tanda jelas dari senescence, termasuk perubahan genetik tertentu. Peneliti menemukan bahwa senescence lebih umum terjadi pada sel CAR-T yang dibangun dengan fitur sinyal 4-1BB, berbeda dengan sel yang menggunakan domain alternatif CD28 yang lebih sedikit terpengaruh oleh aging.
Arah Penelitian CAR-T di Masa Depan
Dr. Ismail Can, yang terlibat dalam analisis molekuler dalam penelitian ini, menjelaskan dengan lebih detail mengenai temuan tersebut. Menurutnya, usaha untuk membuat terapi sel CAR-T lebih tahan lama cenderung gagal jika tidak memahami sepenuhnya penyebab kegagalan tersebut. Dengan mengidentifikasi pemicu molekuler awal dari senescence ini, maka desain CAR-T dapat diperbaiki untuk meningkatkan fungsi jangka panjang dan mengurangi risiko kekambuhan. Temuan ini juga menyaingi upaya yang lebih luas untuk mengidentifikasi mekanisme resistensi dan perancangan imunoterapi yang lebih pribadi dan tahan lama.
Penelitian di Mayo Clinic ini telah menyoroti bahwa proses aging sel CAR-T dapat menjadi penyebab kekambuhan pada pasien kanker. Melalui pemahaman yang lebih baik tentang faktor-faktor yang mempengaruhi senescence, tim peneliti berharap dapat mengembangkan terapi sel CAR-T yang lebih efektif dan bertahan lama. Ini tidak hanya berpotensi untuk kanker darah, tetapi juga untuk memperluas terapi sel ke tumor padat.
